Anticonvulsivantes y su efecto en el metabolismo de la vitamina D: revisión del tema, a propósito de un caso / Anticonvulsants and their effect on the metabolism of vitamin D: literature review with case report

La epilepsia es una enfermedad neurológica frecuente que afecta a cerca de 50.000 millones de personas en el mundo. En Chile, la prevalencia estimada es de 10.8 a 17 por 1.000 habitantes. La primera opción para su tratamiento son los fármacos antiepilépticos (FAE) los cuales logran un aceptable control de enfermedad en la mayoría de los casos, sin embargo, tienen la potencialidad de desencadenar una serie de efectos adversos destacando entre ellos el desarrollo de hipocalcemia (HC) secundaria a hipovitaminosis D (HD), alteración que por lo general es leve y asintomática. Presentamos el caso de una mujer perimenopausica con antecedente de epilepsia en tratamiento con anticonvulsivante que desarrolla hipocalcemia severa. Además revisamos los mecanismos descritos a través de los cuales los FAE afectan el metabolismo de esta vitamina.

Epilepsy is a common neurological disease that affects about 50,000 million people in the world. The estimated prevalence is 10.8 to 17 per 1.000 inhabitants in Chile. The first option for its treatment are antiepileptic drugs (AEDs) which achieve an acceptable control of the disease in most cases, however, they have the potential to trigger a series of adverse effects (AE) highlighting among them the development of hypocalcemia (HC) secondary to hypovitaminosis D (HD), an alteration that is generally mild and asymptomatic. We present the case of a perimenopausal woman with a history of epilepsy under treatment with an anticonvulsant who develops severe hypocalcemia. We also review the mechanisms described through which AEDs affect the metabolism of this vitamin.

Deficiência de vitamina D e menopausa: efeitos no fígado e no tecido adiposo periovariano de camundongos / Deficiency of vitamin d and menopause: effects on liver and periovarian adipose tissue of mice

No presente estudo, avaliamos o impacto da deficiência de vitamina D em camundongos fêmeas ovariectomizadas. A hipótese do nosso estudo é que a deficiência de vitamina D aumenta a inflamação no tecido adiposo e promove acúmulo de gordura hepática em modelo de menopausa. Camundongos C57BL/6 fêmeas, com três meses de idade, foram ovariectomizados ou não, e divididos em grupos controle (C, alimentado com dieta padrão), ovariectomizados (Ovx, alimentado com dieta padrão), controle sem vitamina D (C (D-), alimentado com dieta padrão sem vitamina D) e ovariectomizados sem vitamina D (Ovx (D-), alimentados com dieta padrão sem vitamina D) por doze semanas. Como resultados, no grupo Ovx (D-), houve resistência à insulina e intolerância à glicose, além do aumento da massa corporal. No fígado, houve aumento da esteatose hepática, com consequente aumento da lipogênese e inflamação, fatores que foram comprovados pelo aumento na expressão de genes e proteínas responsáveis pelo metabolismo lipídico. Além disso, houve redução da beta-oxidação de ácidos graxos. No tecido adiposo periovariano, a ovariectomia aumentou a área média dos adipócitos e a expressão proteica e gênica de citocinas pró-inflamatórias. Associado aos achados supracitados, houve aumento do metabolismo local da vitamina D, como forma de compensar a deficiência dessa vitamina. Em conclusão, os achados experimentais atuais são robustos e demonstram que a ovariectomia e a restrição dietética de vitamina D em camundongos têm efeitos adversos aditivos que levam a um aumento da massa corporal, da esteatose hepática e resistência à insulina. Esses achados estão ligados ao aumento dos marcadores de lipogênese e diminuição da beta-oxidação, predispondo ao acúmulo de gordura no fígado, assim como o aumento da inflamação no tecido adiposo periovariano.

In the present study, we have evaluated the impact of vitamin D deficiency in ovariectomized female mice. The hypothesis of our study is that vitamin D deficiency increases the inflammation in adipose tissue and promotes accumulation of hepatic fat in the menopause model. Female C57BL / 6 mice, three months old, were ovariectomized or not, and divided into control (C, fed control diet), ovariectomized (Ovx fed control diet), control without vitamin D (D-), fed control diet without vitamin D) and ovariectomized without vitamin D (Ovx (D-), fed control diet without vitamin D) for twelve weeks. As a result, in Ovx (D-) group there was insulin resistance and glucose intolerance, as well as an increase in body mass. In the liver, there was an increase in hepatic steatosis, with consequent increase in lipogenesis and inflammation due to the increase in the expression of genes and proteins of lipid metabolism. In addition, there was a reduction of beta-oxidation and reduction of fatty acid oxidation. In periovarian adipose tissue, ovariectomy increased the mean area of adipocytes and protein and gene expression of pro-inflammatory cytokines. Associated with the findings, there was increase in the local vitamin D metabolism, to compensate the deficiency of this vitamin. In conclusion, that current experimental findings are robust showing that ovariectomy and vitamin D dietary restriction in mice have additive adverse effects that lead to increased body mass, hepatic steatosis and insulin resistance. These findings are linked to increase of lipogenesis markers and decreased of beta-oxidation, predisposing to accumulation of fat in the liver, as well as increased inflammation in periovarian adipose tissue.

Lamivudine, Entecavir, or Tenofovir Treatment of Hepatitis B Infection: Effects on Calcium, Phosphate, FGF23 and Indicators of Bone Metabolism

ABSTRACT Background. Patients with chronic hepatitis B virus (HBV) are often treated with nucleoside/nucleotide antiviral agents and metabolic bone toxicity is a possible concern. Objective. To determine the relationships between fibroblast growth factor 23 (FGF23), a phosphaturic hormone, bone mineral density (BMD), and bone biochemical abnormalities in these patients. Material and methods. This is a cross-sectional observational study comparing HBV-infected subjects treated for at least one year with tenofovir (TDF), lamuvidine (LVD), entacavir (ETV), or not treated (CON). Patients with abnormalities in either calcium (Ca), phosphate (PO4), intact parathyroid hormone (iPTH) or FGF23 were further evaluated with BMD by DXA. Results. No difference in liver enzymes or renal function seen among groups, but hypophosphatemia was seen in all groups with the highest incidence with TDF treatment (14%). FGF 23 levels were found to be elevated in 11.1% of TDF patients, 2.77% amongst controls. No elevations were found in the LVD or ETV groups. Among a subset of subjects (FGF23, PO4, and/or Ca abnormalities) who underwent further evaluation, 67% had insufficient 25-OH vitamin D, and 30% had elevated 24 h urinary Ca or PO4 excretion. No patients with FGF23 abnormalities had urine abnormalities. 40% had low DXA Z-score (<-2) at spine or hip but there was no difference between control and antiviral treatment groups and the mean FRAX score was 2.33% for major osteoporotic fractures and 0.29% for hip fracture. Conclusion. Abnormalities in bone metabolism, particularly involving vitamin D insufficiency, in HBV-treated subjects were observed with a small increased likelihood in TDF treated patients.

Vitamina D en niños con enfermedades neurológicas en la edad pediátrica / The role of vitamin D in neurological diseases in children

La vitamina D (VD) y sus acciones en el ser humano son objeto de una activa investigación en años recientes, ligada a la descripción de nuevos roles metabólicos, además de su conocida participación en el metabolismo del calcio y del hueso. En niños, algunas enfermedades neurológicas crónicas, como la parálisis cerebral, presentan un riesgo aumentado de deficiencia de VD, explicándose por una ingesta deficiente de ella, una menor exposición solar, requerimiento asociado al proceso de crecimiento, enfermedades intercurrentes y al uso frecuente de drogas antiepilépticas. En esta revisión se analizan los factores asociados a la deficiencia de VD y se plantea la necesidad de evaluar sistemáticamente el estado nutricional de esta vitamina en pacientes con enfermedades neurológicas de riesgo, sus posibles efectos metabólicos, implicancias clínicas y la necesidad de usar alimentos fortificados o suplementación con VD.

Vitamin D (VD) has been object of an active research in the last years, especially in relation with the findings of its new roles, besides its well known participation in calcium and bone metabolism. In children, some chronic neurologic diseases, like cerebral palsy, show an increased risk of VD deficiency, which could be explained by low intake, reduced sun exposure, requirements associated to growth process, intercurrent diseases and frequent use of antiepileptic drugs. In this review, factors associated to VD deficiency are analyzed, pointing to the need of a systematic assessment of the VD nutritional status in patients with neurological diseases associated to this deficiency, its possible metabolic effects, clinical implications and the need of fortified foods or VD supplementation.

Vitamin D deficiency in HIV-infected individuals: one more risk factor for bone loss and cardiovascular disease? / Deficiência de vitamina D em indivíduos infectados pelo HIV: mais um fator de risco para perda óssea e doença cardiovascular?

The epidemiological profile of the HIV virus has undergone substantial modifications with advances in antiretroviral therapy. There has been a sharp decline in morbi-mortality levels of HIV-infected patients, which has resulted in higher survival rates. The HIV seropositive population is living longer and more exposed to chronic complications caused by the disease itself and the prolonged use of antiretrovirals. Initially, metabolic alterations were reported, increasing cardiovascular disease risk. Subsequently, damage on bone metabolism was related. Vitamin D insufficiency has now reached epidemic proportions, even in healthy individuals living in the tropics. Recent data suggest the hypovitaminosis D association with metabolic syndrome, immune diseases, diabetes and hypertension. Little is known regarding the effects of HIV/Aids and its treatment on the metabolism of vitamin D. In HIV-positive patients, factors linked to the virus itself and the use of antiretrovirals may be added to the other causes of hypovitaminosis D.

O perfil epidemiológico da infecção pelo vírus HIV vem sofrendo grandes modificações com os avanços na terapia antirretroviral. Houve uma queda expressiva na morbi-mortalidade do paciente infectado pelo HIV e, por conseguinte, aumento da sobrevida. A população soropositiva está envelhecendo e mais exposta às complicações da cronificação da doença e ao uso prolongado dos antirretrovirais. Inicialmente foram descritas alterações metabólicas que contribuem para um aumento no risco de doença cardiovascular. Em seguida, surgiram relatos de danos ao metabolismo ósseo. A deficiência de vitamina D tem atingido proporções epidêmicas envolvendo até mesmo indivíduos saudáveis em regiões tropicais. Dados recentes sugerem sua associação com síndrome metabólica, doenças imunes, diabetes e hipertensão. A doença HIV/Aids e a ação dos antirretrovirais no metabolismo da vitamina D ainda permanecem pouco conhecidas. Em pacientes HIV positivos, fatores ligados ao próprio vírus e ao uso dos antirretrovirais podem estar adicionados às demais causas de hipovitaminose D.

Bone mineral density and serum levels of 25 OH vitamin D in chronic users of antiepileptic drugs

O objetivo deste estudo transversal foi avaliar a densidade mineral óssea (DMO) e os níveis de 25hidroxi vitamina D (25OHD) em um grupo de pacientes com epilepsia e usuários crônicos de drogas antiepilépticas (DAE). Entre maio-2001 e janeiro-2003 avaliamos 58 pacientes (40 mulheres/18 homens) residentes em Curitiba ou região metropolitana da cidade, com média de idade 34,4±6 anos e tempo de tratamento entre 2 e 38 anos (10 em monoterapia/48 em politerapia). O grupo de pacientes foi emparelhado por idade, sexo e índice de massa corpórea com 29 indivíduos aparentemente sadios (20 mulheres/9 homens; 34,2±5,9 anos). Pacientes e controles foram submetidos a anamnese e exame clínico, com ênfase na história de fraturas e fatores de risco para osteoporose. Nas visitas foram coletadas amostras de sangue para dosagens de cálcio, albumina, fósforo, creatinina, fosfatase alcalina, transaminases e gama GT. Foi avaliada também a DMO na coluna lombar, fêmur e antebraço (DEXA, Hologic QDRW1000®). Entre fevereiro e abril-2003, pacientes e controles foram chamados para nova coleta de sangue para dosagem da 25OHD e parato-hormônio (PTH) intact. Desemprego e tabagismo foram mais comuns nos pacientes do que nos controles (p<0,05). Quinze pacientes relataram fraturas durante as crises epilépticas. A DMO da coluna lombar (0,975±0,13 g/cm2 vs 1,058±0,1 g/cm2; p<0,03) e do fêmur total (0,930±0,1 g/cm2 vs 0,988±0,12 g/cm2; p<0,02) foi menor nos pacientes do que controles. Em 63,5% dos pacientes e em 24,1% dos controles foi registrado escore T < -1.0 desvio-padrão em pelo menos um dos sítios avaliados. Os usuários crônicos de DAE apresentaram níveis de fosfatase alcalina mais elevados (p<0,01) e níveis de 25OHD mais baixos (p<0,02 vs controles). Não houve correlação entre a DMO e os níveis de 25OHD. O uso de fenitoína correlacionou-se positivamente com maior incidência de fraturas (RR: 2,38). Concluímos que usuários crônicos de DAE apresentam importantes alterações do metabolismo mineral ósseo, demonstrada no presente estudo através de valores menores da DMO em coluna lombar e fêmur e níveis séricos diminuídos de 25OHD.

Vitamin D deficiency masquerading as pseudohypoparathyroidism type 2.

A case of antiepileptic-induced vitamin D deficiency, who presented with hypocalcemia, hyperphosphatemia with increased tubular reabsorption of phosphate mimicking pseudohypoparathyroidism type 2, is reported. He showed remarkable improvement with calcium and vitamin D treatment with normalisation of serum calcium and phosphate with reestablishment of phosphaturic response.